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ADC高通量抗體偶聯(lián) ADC高通量抗體偶聯(lián)
抗體生產(chǎn)

ADC高通量抗體偶聯(lián)

  • 高通量偶聯(lián)
  • 高通量分析
  • 優(yōu)質(zhì)服務(wù)

服務(wù)介紹

抗體藥物偶聯(lián)(Antibody drug conjugate, ADC)是業(yè)界新興的一種大分子藥物形式，有“魔法子彈”之稱，可以達(dá)到進(jìn)一步提高抗體療效的目的。目前ADC被廣泛應(yīng)用于腫瘤適應(yīng)癥當(dāng)中，其他適應(yīng)癥的ADC藥物也在開發(fā)過程中。

ADC藥物不但能特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞的表面抗原，而且可利用自身攜帶的高效小分子藥物毒素殺滅腫瘤靶細(xì)胞。相比于小分子藥物，ADC藥物對(duì)抗原陽性的腫瘤細(xì)胞具有高度特異性，因此可降低因藥物脫靶效應(yīng)對(duì)正常組織的毒性，并且具有更長的半衰期。

百英生物的ADC偶聯(lián)平臺(tái)，結(jié)合已有的抗體表達(dá)和工程化平臺(tái)優(yōu)勢(shì)，可以為客戶完成從抗體表達(dá)、抗體偶聯(lián)、到質(zhì)量鑒定的完整服務(wù)過程，滿足客戶臨床前對(duì)于ADC偶聯(lián)藥物的篩選、測試和評(píng)價(jià)需求。

我們的抗體生產(chǎn)服務(wù)還包括:

ADC高通量抗體偶聯(lián) Overview

ADC結(jié)構(gòu)解析

ADC結(jié)構(gòu)解析

服務(wù)亮點(diǎn)

偶聯(lián)服務(wù)多樣性

  • 自備或客戶提供藥物小分子均可偶聯(lián)
  • 可定制DAR值（成功率>95%）

偶聯(lián)抗體蛋白多樣

  • 常規(guī)單抗
  • 復(fù)雜雙抗
  • 插入非天然氨基酸偶聯(lián)

優(yōu)質(zhì)服務(wù)

  • 2-3周交付周期
  • 可定制交付各濃度、規(guī)格等
  • 可交付檢測結(jié)果分析報(bào)告
立即咨詢

服務(wù)流程

以半胱氨酸偶聯(lián)為例：

01
抗體
①TCEP還原
02
②加入L-P偶聯(lián)藥物
粗品ADC偶聯(lián)產(chǎn)物
03
用超濾方法純化
04
用SEC,HIC等方式純化
05
ADC最終產(chǎn)物
06
質(zhì)控檢測
05
ADC最終產(chǎn)物
06
質(zhì)控檢測

ADC高通量抗體偶聯(lián)
服務(wù)詳情

交付標(biāo)準(zhǔn)
  • 濃度：≥1 mg/mL
  • 亞純度：≥95% - SEC-HPLC克隆到表達(dá)載體
  • DAR：按照客戶需求開發(fā)
  • 內(nèi)毒素：≤1 EU/mg
  • 質(zhì)檢：HIC\RP-HPLC\LC-MS
  • 游離藥物殘留：≤5%

案例分享

案例1: 高通量偶聯(lián)篩選

實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?/b>抗體IgG-小分子藥偶聯(lián)（半胱氨酸偶聯(lián)），高通量篩選DAR4\DAR8的抗體偶聯(lián)物。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：在對(duì)通過高通量篩選獲得的抗體進(jìn)行表達(dá)時(shí)，觀察到所有抗體均未出現(xiàn)聚集現(xiàn)象，DAR值均一。

高通量偶聯(lián)篩選

DAR4高通量偶聯(lián)

DAR4高通量偶聯(lián)

DAR8高通量偶聯(lián)

DAR8高通量偶聯(lián)

案例2: CrossAb DAR4偶聯(lián)-質(zhì)譜分析

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：借助質(zhì)譜分析，對(duì)獲得的DAR4的抗體檢測，通過豐度值分析，確定了小分子隨機(jī)偶聯(lián)大致位置。

CrossMab DAR4偶聯(lián)-質(zhì)譜分析
抗體鏈 修飾 豐度 平均DAR值
Heavy Chain 0*Drug x.xxE+06 4.15
1*Drug x.xxE+07
2*Drug x.xxE+07
3*Drug x.xxE+06
Light?Chain?1 0*Drug x.xxE+06
1*Drug x.xxE+06
Light?Chain?2 0*Drug x.xxE+06
1*Drug x.xxE+06

案例3: 非天然氨基酸偶聯(lián)

實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?/b>利用非天然氨基酸偶聯(lián)篩選DAR2\DAR4的抗體偶聯(lián)物。

CrossMab DAR4偶聯(lián)-質(zhì)譜分析
UAA插入類型 抗體 藥物小分子名稱 要求
pAMF-單 mAb DBCO-PEG4-Val-Cit-PAB-MMAF DAR2
pAMF-雙 mAb DBCO-PEG4-Val-Cit-PAB-MMAF DAR4

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：利用非天然氨基酸偶聯(lián)，獲得的DAR2抗體重鏈成功引入一個(gè)疊氮的非天然氨基酸，并在非天然氨基酸上成功鏈接藥物小分子。獲得的DAR4抗體，重鏈成功引入兩個(gè)疊氮的非天然氨基酸，并在非天然氨基酸上成功鏈接藥物小分子。

抗體鏈 修飾 實(shí)測分子量(Da) 豐度 相對(duì)比例(%) 平均DAR值
Heavy Chain 0*Drug 49548.02 0 0 2
1*Drug 51219.66 9.03E+07 100
Light Chain 0*Drug 23438.07 5.65E+08 100
Heavy Chain 0*Drug 49577.02 0 0 3.74
1*Drug 51219.27 1.13E+07 13.06%
2*Drug 52946.83 7.52E+07 86.96%
Light Chain 0*Drug 23438.23 7.61E+08 100
pAMF單插入連接
pAMF雙插入連接

FAQs

  • ADC藥物是什么？

    抗體偶聯(lián)藥物(Antibody-Drug Conjugates,ADC)，由靶向腫瘤特異性抗原或者靶向腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體(Antibody)，與不同數(shù)目的小分子細(xì)胞毒素(Payload)通過連接子(Linker)偶聯(lián)而成。兼具單抗藥物的高靶向性以及細(xì)胞毒性藥物在腫瘤組織中高活性的雙重優(yōu)點(diǎn)，是近年來腫瘤靶向治療領(lǐng)域發(fā)展最快的藥物類別之一。

  • 如何進(jìn)行ADC偶聯(lián)？

    目前主流的方法是基于半胱氨酸偶聯(lián)，通過加還原劑，在特定溫度下將抗體鏈間二硫鍵還原開以得到游離巰基，再加入帶linker的payload，linker上的馬來酰亞胺通過邁克爾加成和巰基反應(yīng)，就可以將藥物小分子偶聯(lián)到抗體上。

  • ADC藥物是如何作用的？

    • （1）ADC結(jié)合靶標(biāo)抗原：ADC在血液循環(huán)中找到并結(jié)合其細(xì)胞靶標(biāo)，非特異性結(jié)合可導(dǎo)致脫靶毒性。

    • （2）胞吞內(nèi)化：ADC中的mAb組分與主要在內(nèi)體中表達(dá)的FcRn結(jié)合，然后結(jié)合的ADC被再次循環(huán)回到細(xì)胞表面?并暴露于生理pH下，使得其從FcRn上釋放到細(xì)胞外環(huán)境，從而延長了體內(nèi)半衰期。

    • （3）溶菌酶裂解：對(duì)于具有可裂解linker的ADC，裂解機(jī)制（例如水解，蛋白酶的酶促裂解或二硫鍵的還原性裂解）發(fā)生在早期或晚期內(nèi)體中，而沒有發(fā)展為溶酶體運(yùn)輸；對(duì)于具有不可裂解linker的ADC，溶酶體上的質(zhì)子泵產(chǎn)生酸不穩(wěn)定環(huán)境，該環(huán)境促進(jìn)ADC降解和蛋白酶水解切割（例如組織蛋白酶B和纖溶酶）。

    • （4）載荷釋放：ADC進(jìn)行分解代謝并釋放出毒性有效載荷，然后將其從溶酶體腔運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)。

    • （5）靶細(xì)胞凋亡：細(xì)胞毒性藥物通過插入DNA或抑制微管聚合引起細(xì)胞凋亡或其他方式的細(xì)胞死亡。當(dāng)靶細(xì)胞死亡時(shí)，毒性有效載荷還可能殺死通過擴(kuò)散吸收了藥物的鄰近腫瘤細(xì)胞和周圍基質(zhì)組織（取決于載荷的疏水性）。ADC?介導(dǎo)的效應(yīng)子功能還包括激活補(bǔ)體系統(tǒng)，并通過各種機(jī)制（例如CDC，ADCC或ADCP）觸發(fā)免疫效應(yīng)細(xì)胞向腫瘤部位的浸潤。

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參考文獻(xiàn)

  • Dumontet C, Reichert JM, Senter PD, Lambert JM, Beck A. Antibody-drug conjugates come of age in oncology. Nat Rev Drug Discov. 2023 Aug;22(8):641-661. doi: 10.1038/s41573-023-00709-2. Epub 2023 Jun 12. PMID: 37308581.
  • Zhu Y, Wang SS, Zhou ZS, Ho M. The emergence of AntibodyPlus: the future trend of antibody-based therapeutics. Antib Ther. 2022 Sep 27;5(4):280-287. doi: 10.1093/abt/tbac024. PMID: 36299417; PMCID: PMC9590318.
  • Colombo R, Tarantino P, Rich JR, LoRusso PM, de Vries EGE. The Journey of Antibody-Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development. Cancer Discov. 2024 Nov 1;14(11):2089-2108. doi: 10.1158/2159-8290.CD-24-0708. PMID: 39439290.